Dosificación y Tolerabilidad

Reacciones adversas inmunomediadas

Reacciones adversas inmunomediadas reportadas con KEYTRUDA®

Se evaluó la tolerabilidad de KEYTRUDA® en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de la duración del tratamiento fue de 4.2 meses (intervalo 1 día a 30.4 meses), incluidos 1153 pacientes tratados durante un periodo superior o igual a seis meses y 600 pacientes tratados durante un periodo superior o igual a un año. KEYTRUDA® se suspendió por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes.¹ Los eventos adversos graves (SAEs) relacionados con el tratamiento informados hasta 90 días después de la última dosis ocurrieron en el 10% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA®. De estos SAEs relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.¹

Reacciones adversas inmunomedias¹

Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan en base a 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de tolerabilidad fue generalmente similar para pacientes con melanoma y NSCLC.

Endocrinopatías: la mediana de tiempo hasta el inicio de insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (intervalo 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de duración (intervalo 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal provocó la interrupción de KEYTRUDA® en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes. La mediana de tiempo hasta el inicio de la hipofisitis fue de 3.7 meses (intervalo 1 día a 11.9 meses). La mediana de duración fue de 4.7 meses (intervalo 8+ días a 12.7+ meses). La hipofisitis condujo a la interrupción de KEYTRUDA® en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta el inicio del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (intervalo 1 día a 21.9 meses). La mediana de duración fue de 2.1 meses (intervalo 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo condujo a la interrupción de KEYTRUDA® en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta el inicio del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (intervalo 1 día a 18.9 meses). No se alcanzó la mediana de duración (intervalo 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) interrumpió el uso de KEYTRUDA® debido a hipotiroidismo.¹

Neumonitis: la mediana de tiempo hasta el inicio de la neumonitis fue de 3.3 meses (intervalo 2 días a 19.3 meses). La mediana de duración fue de 1.5 meses (intervalo 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la interrupción de KEYTRUDA® en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.¹

Colitis: la mediana de tiempo hasta el inicio de la colitis fue de 3.5 meses (intervalo 10 días a 16.2 meses). La mediana de duración fue de 1.3 meses (intervalo 1 día a 8.7+ meses). La colitis provocó la interrupción de KEYTRUDA® en 15 (0.5 %) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes.¹

Hepatitis: la mediana de tiempo hasta el inicio de la hepatitis fue de 1.3 meses (intervalo 8 días a 21.4 meses). La mediana de duración fue de 1.8 meses (intervalo 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis provocó la interrupción de KEYTRUDA® en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.¹

Nefritis: la mediana de tiempo hasta el inicio de la nefritis fue de 5.1 meses (intervalo 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (intervalo 12 días a 8.9+ meses). La nefritis condujo a la interrupción de KEYTRUDA® en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.¹

Reacciones adversas adicionales reportadas con KEYTRUDA®

Reacciones adversas inmunomediadas¹

• Se presentaron reacciones adversas inmunomediadas, incluidos casos graves y mortales, en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas después de la interrupción del tratamiento. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y se manejaron con interrupciones de KEYTRUDA®, administración de corticosteroides y/o cuidados de soporte. Pueden ocurrir de manera simultánea reacciones adversas inmunomediadas que afecten a más de un sistema corporal.
• Para sospechas de reacciones adversas inmunomediadas, asegúrese de realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Según la gravedad de la reacción adversa, suspenda KEYTRUDA® y considere la administración de corticosteroides. Tras la mejora a Grado 1 o menos, inicie la reducción gradual de corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. En base a datos limitados de estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunorelacionadas no pudieron controlarse con el uso de corticosteroides, se puede considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reinicie KEYTRUDA® si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menos después de la reducción gradual de corticosteroides. Si ocurre otro episodio de una reacción adversa grave, interrumpa permanentemente KEYTRUDA®.

Neumonitis inmunomediada¹

• Se ha reportado neumonitis (incluidos casos mortales) en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evalúe con imágenes radiográficas y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda KEYTRUDA® para neumonitis moderada (Grado 2) e interrumpa permanentemente KEYTRUDA® para neumonitis grave (Grado 3), neumonitis potencialmente mortal (Grado 4) o recurrente moderada (Grado 2).

Colitis inmunomediada¹

• Se ha reportado colitis en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida una reducción gradual), suspenda KEYTRUDA® para colitis moderada (Grado 2) o grave (Grado 3) e interrumpa permanentemente KEYTRUDA® para colitis potencialmente mortal (Grado 4).

Hepatitis inmunomediada¹

• Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluya otras causas. Administre corticosteroides (dosis inicial de 0.5 a 1 mg/kg/día [para eventos de Grado 2] y 1 a 2 mg/kg/día [para eventos de Grado 3 o mayores] de prednisona o equivalente seguido de una reducción gradual) y, según la gravedad de elevaciones de las enzimas hepáticas, suspenda o interrumpa KEYTRUDA®.

Nefritis inmunomediada¹

• Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de cambios en la función renal y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguida de una reducción gradual), suspenda KEYTRUDA® para eventos moderados (Grado 2) e interrumpa permanentemente KEYTRUDA® para eventos graves (Grado 3) o nefritis potencialmente mortales (Grado 4).

Endocrinopatías inmunomediadas¹

• Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben KEYTRUDA®. También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluido hipopituitarismo) y excluya otras causas. Administre corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otros reemplazos hormonales según esté clínicamente indicado, suspenda KEYTRUDA® en caso de insuficiencia suprarrenal moderada (Grado 2), suspenda o interrumpa KEYTRUDA® en caso de insuficiencia suprarrenal o hipofisitis grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).
• Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administre insulina para diabetes tipo 1 y suspenda KEYTRUDA® en casos de hiperglucemia grave hasta que se logre el control metabólico.
• Se ha reportado trastornos de la tiroides, incluidos hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben KEYTRUDA® y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por lo tanto, monitoree a los pacientes en busca de cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspenda o interrumpa KEYTRUDA® para hipertiroidismo grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).
• Para pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y se controla con reemplazo hormonal, se puede considerar la continuación de KEYTRUDA®.

Reacciones cutáneas graves¹

• Se reportaron reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con KEYTRUDA®. Monitoree a los pacientes en busca de sospechas de reacciones cutáneas graves y excluya otras causas. Con base en la gravedad de la reacción adversa, suspenda o interrumpa permanentemente KEYTRUDA® y administre corticosteroides.
• Se reportaron casos de SJS y TEN, algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con KEYTRUDA®. Para signos o síntomas de SJS o TEN, suspenda KEYTRUDA® y derive al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, interrumpa permanentemente KEYTRUDA®.

Otras reacciones adversas inmunomediadas¹

• Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas adicionales se informaron en menos del 1% de los pacientes tratados con KEYTRUDA® en el KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluida exacerbación), mielitis, vasculitis e hipoparatiroidismo. Se informó lo siguiente en otros estudios clínicos con KEYTRUDA® o en el uso posterior a la comercialización: miocarditis y colangitis esclerosante.

• Se reportaron casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves, en estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización.

Reacciones adversas relacionadas con el trasplante¹

• Se ha reportado rechazo de trasplante de órganos sólidos en el ámbito posterior a la comercialización en pacientes tratados con KEYTRUDA®. El tratamiento con KEYTRUDA® puede aumentar el riesgo de rechazo en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. Considere el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA® frente al riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.
• Se ha reportado GVHD aguda, incluida GVHD fatal, después del tratamiento con KEYTRUDA® en pacientes con antecedentes de HSCT alogénico. Los pacientes que experimentaron GVHD después de su procedimiento de trasplante pueden tener un mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con KEYTRUDA®. Considere el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA® frente al riesgo de posible GVHD en pacientes con antecedentes de HSCT alogénico.

Enzimas hepáticas elevadas cuando KEYTRUDA se administra en combinación con axitinib para el RCC¹

• Cuando se administra KEYTRUDA® con axitinib, se han reportado frecuencias más altas de lo esperado de elevaciones de ALT y AST de grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado. Monitoree las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Considere un control más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación con cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las guías de manejo médico para ambos medicamentos.

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando KEYTRUDA se agrega a un análogo de talidomida y dexametasona¹

• En dos estudios clínicos con distribución al azar en pacientes con mieloma múltiple, la adición de KEYTRUDA® a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el que no está indicado el anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD- 1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona fuera de los estudios clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión¹

• Se reportaron reacciones graves a la infusión, incluidas hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de 2799 pacientes que recibieron KEYTRUDA® en el KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE- 006 y KEYNOTE-010. Para reacciones graves a la infusión, detenga la infusión e interrumpa permanentemente KEYTRUDA®. Los pacientes con una reacción a la infusión leve o moderada pueden continuar recibiendo KEYTRUDA® con monitoreo cercano; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

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Abreviaturas:
5-FU = 5-fluorouracilo; ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; C2S = cada 2 semanas; C3S = cada 3 semanas; cHL = linfoma de Hodgkin clásico; GVHD = enfermedad de injerto contra huésped; HNSCC = cáncer de células escamosas de cabeza y cuello; HSCT = trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; NSCLC = cáncer de pulmón de células no pequeñas; PD-1 = receptor de muerte programada 1; PD-L1 = ligando 1 de muerte programada; RCC = carcinoma de células renales; SJS = síndrome de Stevens-Johnson; TEN = necrólisis epidérmica tóxica

Referencias:
1. Información para prescribir de KEYTRUDA.

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INFORMACIÓN SELECCIONADA DE SEGURIDAD DE KEYTRUDA
REACCIONES ADVERSAS:
Tratamiento en primera línea en combinación con quimioterapia de pemetrexed y platino para NSCLC no escamoso (KEYNOTE-189).
En KEYNOTE-189, cuando se administró KEYTRUDA® en combinación con quimioterapia de pemetrexed y platino en NSCLC metastásico no escamoso, KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 20% de 405 pacientes. Las reacciones adversas más comunes que tuvieron como resultado la interrupción permanente de KEYTRUDA® fueron neumonitis (3%) y lesión renal aguda (2%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) con KEYTRUDA® fueron náusea (56%), fatiga (56%), estreñimiento (35%), diarrea (31%), disminución del apetito (28%), erupción cutánea (25%), vómito (24%), tos (21%), disnea (21%) y fiebre (20%).

Tratamiento en primera línea en combinación con carbo + pac/nab-paclitaxel para NSCLC escamoso (KEYNOTE-407).
En KEYNOTE-407, cuando se administró KEYTRUDA® en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en NSCLC metastásico escamoso, KEYTRUDA® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 15% de 101 pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 2% de los pacientes fueron neutropenia febril, neumonía e infección de vías urinarias. Las reacciones adversas observadas en KEYNOTE-407 fueron similares a las observadas en KEYNOTE-189 con la excepción de que se observaron mayores incidencias de alopecia (47% vs. 36%) y neuropatía periférica (31% vs. 25%) en el grupo de KEYTRUDA® y quimioterapia en comparación con el grupo de placebo y quimioterapia en KEYNOTE-407.

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